Ворожбит Б.С., Ворожбит О.Б., Яковина У.Б. Патогенетичні основи позапечінкових уражень при HCV-інфекції.

Актуальні проблеми медицини, фармації та біології.–2007. – №3. – С. 31–35.

Хронічний гепатит С належить до найактуальніших проблем медицини На даний момент він створює потужний епідемічний процес і є найпоширенішою з хронічних вірусних інфекцій (А.Д. Вовк, 2001). На жаль Україна відноситься до регіонів з високою ураженістю населення вірусом гепатиту С (А.Л. Гураль, В.Ф. Марієвський, 1999).

Незважаючи на значну кількість досліджень, що присвячені ХГС, багато важливих аспектів проблеми залишаються недостатньо вивченими. Особливе місце серед них займають патогенетичні основи виникнення специфічних позапечінкових уражень. Використовуючи термін „специфічні” до позапечінкових проявів ГС, хочемо підкреслити, що йдеться лише про ті ураження інших органів та систем (крім печінки), що зумовлені спектром тропізму вірусу або ушкоджуючою дією імунних комплексів, які складаються з антигенів HCV та антитіл до них, а не недостатністю функцій печінки.

За даними літератури приблизно у 45 % хворих на ХГС виявляють позапечінкові ураження [5,11], відповідно, надзвичайно важливим є питання про основи їх патогенезу. Відомо, що обов’язковою умовою розвитку HCV-інфекції є проникнення вірусу в гепатоцити, де в основному і проходить його реплікація. Хоча інформація про точні механізми реплікації HCV до цього часу є обмеженою, але відомо, що вона відбувається через синтез комплементарних проміжних форм – ланцюгів RNA з негативною полярністю (-) RNA [1]. Не дивлячись на труднощі у виявленні (-) RNA, що зумовлені коротким періодом її „життя” та незначним вмістом в інфікованих клітинах, завдяки застосуванню розроблених в останні роки модифікацій ПЛР, а також за допомогою in sitо-гібридизації доказана лімфотропність HCV. У багатьох дослідженнях (-) RNA була виявлена в мононуклеарних клітинах крові (моноцитах/макрофагах, B-лімфоцитах і поліморфно-ядерних лейкоцитах) у 8-40% обстежених хворих на ХГС [6,10]. Вважається, що від’ємні результати деяких робіт можуть бути обумовлені зниженням чутливості методів ПЛР (з підвищенням їх специфічності), низьким рівнем реплікації, що має місце лише в частині (від 0,15 до 8%) мононуклеарних клітин крові, а також її залежністю від тривалості інфекції та генотипа HCV [4]. Незважаючи на суперечливі результати дослідження реплікації HCV в клітинах кісткового мозку і високу ймовірність контамінації препаратів кісткового мозку, необхідно відмітити роботи, в яких (-) RNA виявлялися в клітинах кісткового мозку за допомогою високоспецифічних модифікації ПЛР, (+) і (-) RNA а також антигени HCV в середині клітин кісткового мозку (в тому числі в клітинах-попередниках гемопоезу – CD34+) при застосуванні in situ-гібридизації (а також in situ ПЛР) і імунофлюорестенції. Отримані також експериментальні дані на користь можливості реплікацї HCV в мегакаріобластах [3,4].

Важливим є факт виявлення неструктурних білків HCV імуногістохімічно в цитоплазмі клітин різних органів у хворих на ХГC: (лімфатичних вузлів, підшлунковій залозі, наднирникових залозах, нирок, щитоподібної залози, селезінки, серця, кишок та кісткового мозку) [2,3,5]. Але більш доказове значення має ідентифікація в автопсійному матеріалі різних органів (-) RNA за допомогою ПЛР. Особливо переконливо, за даними останніх досліджень, виглядає виявлена різниця послідовностей в ділянках Е2 геномів HCV, які були виділені з тканини печінки, мононуклеарних клітин крові та інших тканин одного і того ж хворого. Ці результати дають можливість передбачити наявність незалежно реплікованих популяцій вірусу в організмі хворого на HCV. Також дані результати вказують на зв’язок еволюції квазівидів з тканинним тропізмом вірусу. Відомо, що заміна амінокислоти в молекулі білка оболонки вірусу сімейства flaviviridae, подібно як і для вірусу імунодефіциту людини, веде до зміни клітинного тропізму [8].

Власне наведені вище дані, є одним із пояснень того, що хронічний гепатит С супроводжується розвитком автоімунних процесів, про які, частково, свідчить виявлення у таких хворих досить широкого спектру автоантитіл. Частіше від інших виявляються ANA різної специфічності, в тому числі до нативної ДНК та екстрагованим ядерним антигенам (рибонуклеопротеід та ін.). Для системних васкулітів, які виникають при хронічних гепатитах, типовим є виявлення антитіл до цитоплазми нейтрофілів (протеази і мієлопероксидази). Недавно у хворих на ХГС виявлені нові автоантигени, які відносяться до цитоплазматичної і перинуклеарної структури нейтрофілів. В дослідах in vitro антинуклеарні антитіла реагують з лейкоцитами; для виявлення антинейтрофільних антитіл в якості субстрата використовують фіксовані этанолом нейтрофіли.

У патогенезі автоімунних реакцій важливу роль відіграє як лімфотропність HCV, так і те, що вбудовування антигенів віруса в поверхневі мембрани клітин призводить до зміни HLA і утворення комбінованих антигенів із властивостями автоантигенів.

Встановлено, що реплікація НСV поза печінкою відбувається в клітинах- попередниках гемопоезу, в лімфоцитах, моноцитах периферійної крові та в лімфобластах [7,9]. Враховуючи можливість позапечінкової реплікації вірусу, у 40-45% хворих на ХГС виявляють позапечінкові прояви захворювання, які можуть бути домінуючими в клінічній картині хвороби, приховуючи класичні прояви хронічного вірусного гепатиту і, таким чином, визначають прогноз захворювання [5,11].

Отже, основними ланками патогенезу, що пояснюють можливість виникнення системних проявів при інфікуванні вірусом С, вважають печінкову та позапечінкову реплікацію вірусу, гетерогенність генотипів HCV, мутації геному вірусу, прямий цитопатичний ефект вірусу НСV, а також ініційовані вірусом автоімунні порушення. [3,4,5].

Література

  1. Гинцбург А.Л., Романова Ю.М. Полимеразная цепная реакция в диагностике й контроле лечения инфекционных заболеваний // Клин. лаборат. диагностика. – 1998. – №2. – С. 35-39.
  2. Лакина Е. И., Масалова О. В., Абдулмеджидова А. А. и др. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты. – 2001. – №3. – С. 18-20.
  3. Лакина Е.И., Кущ А.А. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С. // Вопр. вирусол. – 2002. – №2. – С. 4-11.
  4. Лакина Е.И., Самохвалов Е.И., Левченко О.Г. и др. Выявление позитивных (геномных) и негативных (репликатвных) цепей РНК вируса гепатита С в сыворотке крови, лимфоцтах и ткани печени больных хроническим гепатитом С с помощью полимеразной цепной реакции. // Вопросы вирусологии. – 2001. – № 4. – С. 37-41.
  5. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. // Ин-форм. бюл. «Вирусные гепатиты». – 2000. – №2. – С. 5-6.
  6. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. й др. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных цитопеническими й миелопролиферативньми синдромами. // Росс. журнал гастроэнтерол., гепатологии, колопроктол. – 2000. – №1. – С. 23-28.
  7. Меркулова Е.А., Харламова Ф.С., Чередниченко Т.В. и др. Клинико-патогенетическое значение внепеченочной персистенции HCV при хроническом гепатите у детей // Педиатрия. – 2000. – №4. – С. 8-11.
  8. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С. // Вирусные гепатиты. – 1999. – №1. – С. 11-17.
  9. Cemy A., Chisari F.V. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence // Hepatology. – 1999. – V.30, N.3. – P. 595-601.
  10. Lerat H., Rumin S., Habersetzer F. In vivo tropism of hepatitis С virus genomic sequences in hematopoietic cells: influence of viral load, viral genotype, and cell phenolype // Blood. – 1998. – V. 91. – P. 3841-3849.
  11. Loustaud-Ratti V., Lunel F. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection // Rev Prat. – 2000. – V.15, N 50. – P. 1089-1093.

Аннотация

Ключевые слова: патогенез, хронический гепатит С, внепеченочные поражения, НСV RNA.

Главными звеньями патогенеза, которые могут объяснить возникновение системных проявлений при заражении вирусом С, считают печеночную и внепеченочную репликацию вируса, гетерогенность генотипов HCV, мутации генома вируса, прямой цитопатический эфект вируса НСV, а также инициированные вирусом автоимунные нарушения.

Annotation

Key words: chronic hepatitis C, extrahepathic manifestations, НСV RNA.

The main links of pathogenesis of extrahepathic manifestations in chronic hepatitis C are: intrahepathic and extrahepathic replication of НСV, heterogeneity genotypes of НСV, mutation genomes НСV, direct cytopathic effect of НСV and caused by НСV autoimmune process.