Грицко Р.Ю., О.Б.Ворожбит, Ю.Б.Бідюк. Гепатит Е. Стан проблеми.

Гепатологія – 2010. – № 1. – С. 13–20.

Початком етапу вивчення гепатиту Е вважають період з 1980 по 1983 рр. Група дослідників під керівництвом R.H. Purcell встановила нозоологічну самостійність гепатиту Е (1980р.) на підставі даних, отриманих в результаті проведення ретроспективного аналізу великого водного спалаху в Індії, який спостерігався в 1955 р. Пізніше М.С. Балаян з співавт. (1982р.) виявив вірусоподібні частинки у фекаліях хворого на вірусний гепатит Е і підтвердив самостійність даної нозологічної форми в героїчному досліді самозараження. У 1983 р. в Інституті Поліомієліту та вірусних енцефалітів Росія (Москва) М.С. Балаян опублікував повідомлення, в якому вперше описав HEV [1, 2, 3].

image28Рисунок 1. Схема геному вірусу гепатиту Е (Expert Reviews in Molecular Medicine © Cambridge University Press ISSN 1462-3994)

Через відсутність надійних методів культивування HEV, і відмінності від інших добре вивчених вірусів, його молекулярна будова та система реплікації вивчені недостатньо. Відомо, що HEV – має форму ікосаедра, діаметром 27-34 нм, не має оболонки. Геном складається з однониткової РНК позитивної полярності, довжиною 7,5 кb, яка містить три перервні та частково перехрещені відкриті рамки зчитування (ORFs) разом з 5’ і 3’ внутрішньомолекулярними елементами, що відіграють важливу роль у реплікації та транскрипції вірусу. Геном організований таким чином, що на N-кінці амінокислотної послідовності розташовуються неструктурні білки, а на С-кінці ― структурні (рис.1). ORF1 кодує метилтрансферазу, протеазу, геліказу та репліказу; ORF2 – капсидний протеїн; функції ORF3 – остаточно недосліджені. Капсидний протеїн вірусу містить три лінійні домени, які формують різні структурні елементи: S, P1, P2. Кожен домен мітить сукупність полісахарид-зв’язаних ділянок, які беруть участь у з’єднанні з рецептором. Зв’язування поверхні капсидного протеїну з рецепторами P1 призводить до розкладання капсиду і проникнення в клітину, що має важливе значення для створення вакцин та противірусних препаратів [4].

Місце HEV в міжнародній структурі вірусів було визначено не зразу. Завдяки структурній подібності з іншими каліцивірусами HEV первинно був класифікований як Caliciviridae, проте геномна РНК HEV має ряд відмінних рис у порівнянні з геномною РНК каліцивірусів. Подальший аналіз молекулярно-біологічних характеристик продемонстрував унікальність HEV. Як і передбачив М.С. Балаян, даний вірус повинен роцінюватися як окремий член нового вірусного роду, що представляє нову родину. [1] За результатами останніх досліджень HEV класифікується як член родини Hepevirіdae (00.084), роду Hepevirus (00.084.0.01) – вірус гепатиту Е (00.084.0.01.001). [5]

В контексті вірусоподібних частинок була описана тривимірна, розкладена на атоми структура капсидного білка. В умовах in vitro вірус культивувати не вдалося [6, 7]. Найчутливішою лабораторною моделлю для вивчення ГЕ є японські макаки, в експериментальних умовах чутливими до HEV виявилися також поросята та вівці [8].
На підставі значної мінливості ізолятів, виділяють 4 генотипи HEV: 1-й генотип виявляють в розвинутих країнах Азії та Африки; 2-й генотип описаний в Мексиці та кількох країнах Африки; найпоширенішим є 3-й генотип який поділяється на підтипи: 3a та 3j які переважають в Північній Америці; 3b, 3d та 3g в Азії; 3c, 3e, 3f, 3h та 3i в Європі; 3-й генотип є причиною спорадичних випадків гострого ГЕ в людей та/або в домашніх свиней у багатьох країнах світу окрім Африки; 4-й генотип виділений у людей та/або домашніх свиней виключно у країнах Азії. Виділяють також 5-й генотип, але він зустрічається винятково у птахів [9, 10].

Визначення генотипу вірусу має важливе значення, оскільки корелює з важкістю перебігу хвороби. Накопичені дані дозволяють припускати, що 1 –й генотип є більш патогенним для людини ніж генотипи 3 та 4, чим пояснюються значно важчі випадки інфекції в Індії у порівнянні з іншими країнами [11].

Відповідно до сучасних досліджень від 2% до 7% здорового дорослого населення мають антитіла до вірусу гепатиту Е (рис. 2). В цілому ГЕ є поширенішим у світі ніж ГА – щорічно на ГЕ хворіє до 1 млн осіб. У ендемічних місцевостях епідемічні спалахи ГЕ регулярно повторюються кожні 5–8 років, а спорадичні випадки реєструють постійно. Поодинокі випадки ГЕ спостерігають також у високо розвинених країнах світу. Серед донорів крові в розвинутих країнах у 11-25% було виявлено антитіла до HEV [12]. В Україні ГЕ практично не реєструють, але це не виключає можливого завезення збудника з ендемічних територій унаслідок міграції населення.

image29Рисунок 2. Географічне поширення гепатиту Е. (US Centers of Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA).

Гепатит Е (ГЕ) вважається ендемічною хворобою у багатьох районах Азії, Африки та Мексики, найбільші спалахи гепатиту Е зареєстровані в Індії та Китаї [3; 14]. За останні роки було виділено декілька штамів HEV, асоційованих з гострими спорадичними випадками гепатитів у мешканців Північної Америки та Європи (Італія, Греця, Іспанія, Британія) які раніше вважалися неендемічними щодо HEV [15, 16,]. Хоча більшість випадків ГЕ вважалися завезеними, проте серопозитивність населення в даних районах коливається в межах 1-5% [17]. Два великих спалахи ГЕ відбулися у 2004 році: у Чаді станом на 27 вересня зареєстровано 1442 випадків захворювання та 46 випадків смерті; у Західному регіоні Дарфур станом на 28 вересня було 6861 випадків захворювання та 87 випадків смерті [18].

В Індії 70% HEV – інфекції припадає на дитяче населення, на відміну від усіх інших регіонів в яких переважає вікова група від 15 до 40 років. Дослідження проведене у відділенні дитячої гастроентерології медичного коледжу в Джайпурі встановило, що у 70% випадків інфікування HEV дітей спричинено водним шляхом, 20% – харчовим шляхом і у 9,5% випадків шляхом зараження був побутовий контакт. Дані щодо побутового шляху зараження ГЕ суперечать результатам наведеним у звіті CDC. Індійські дослідники також повідомили про декілька випадків вертикальної передачі HEV, за умови що мати хворіла на гепатит Е протягом 3-го триместру вагітності [12].
Зазвичай джерелом збудника є особи, хворі на ГЕ, особливо з безжовтяничним або субклінічним перебігом хвороби, проте отримані експериментальні дані та епідеміологічні спостереження вказують на можливість зараження від тварин. Існують природні джерела HEV, коли у розповсюдженні вірусу приймають участь гризуни (туркестанські щури, домові і лісові миші), свині та ягнята. Описані випадки захворювання після вживання в їжу м’яса диких кабанів та сирого м’яса оленів. Серед домашніх тварин які є резервуаром інфекції переважають свині у яких HEV спричиняє безсимптомну інфекцію. В експерименті із зараженням свиней, було виділено вірус в стадії реплікацій з лімфатичних вузлів, тонкого та товстого кишки і печінки [17,19]. Іншими потенційними резервуарами HEV можуть бути малий сумчастий щур, чорний щур, азіатська хатня землерийка. Також описаний ГЕ, асоційований з синдромом гепатит-спленомегалії у курей.

Механізм інфікування HEV ― фекально-оральний. Для тропічних та субтропічних країн характерні дві форми епідемічного процесу: епідемії різного масштабу та спорадичні випадки. Спалахи гепатиту Е найчастіше виникають після сильних дощів та мусонів, оскільки порушується водопостачання [20]. Головним чинником передачі є інфікована HEV вода. Тому епідемічні спалахи носять вибуховий характер ― різкий підйом захворюваності на початку епідемічного спалаху з поступовим зменшенням через 2–3 міс. Чинниками передачі інфекції теж можуть бути інфіковані HEV харчові продукти (фрукти, овочі, сирі та недостатньо термічно оброблені морські та річкові продукти ― молюски, ракоподібні та ін.). Одним з факторів передачі HEV є тісний побутовий контакт, хоча для ГЕ характерна низька сімейна осередковість. Таким чином, характерними особливостями епідемічного процесу ГЕ є: а) вибуховий характер епідемічного спалаху у разі поганого водопостачання; б) переважання захворювання серед осіб віком 15–40 років; в) низька, у порівнянні з ГА, сімейна захворюваність; г) сезонність захворювання пов’язана з періодом мусонних дощів; д) нерівномірний територіальний розподіл епідемічних осередків.

На даний момент через труднощі в культивуванні HEV патогенез ГЕ вивчений недостатньо. У більшості випадків HEV потрапляє в організм через рот з контамінованою водою або їжею. Місце первинного проникнення вірусу не встановлено, ймовірно це відбувається в кишковому тракті, а потім через портальну вену вірус потрапляє в печінку яка є основним органом-мішенню [21]. В наслідок цитопатичної дії збудника відбувається цитоліз гепатоцитів, в результаті чого підвищуються показники АлАТ, що співпадає з початком жовтяниці. Вважається, що вірус спричиняє лише первинне ураження клітин паренхіми печінки, вторинні – відбуваються за рахунок імунопатологічних механізмів та гормональних порушень [22]. Імунна відповідь при ГЕ характеризується посиленням CD8-клітинної активності, активацією цитокінової відповіді 2-го типу та супресією клітин 1-го типу. В результаті інфекції в організмі людини на 10-12 день від початку хвороби утворюються anti-HEV IgM, які виявляються протягом 1-2-х місяців. В подальшому, відбувається сероконверсія anti-HEV IgM на anti-HEV IgG, які формують постінфекційний імунітет. Після перенесеного ГЕ anti-HEV IgG через деякий час зникають, що ймовірно є причиною захворювань у разі повторного інфікування [1, 23].

Клінічні прояви ГЕ подібні до таких як при гепатиті А але існує низка відмінностей. Тривалість інкубаційного періоду ГЕ становить від 15 до 45 днів. У більшості хворих присутній астеновегетативний варіант продромального періоду який зазвичай триває до 5 днів. Підвищення температури в даному періоді наявне лише у 17,1% пацієнтів на відміну від ГА, при якому цей симптом зустрічається більше ніж у 80% осіб. ГЕ перебігає у вигляді безсимптомних та клінічно виражених форм. Основними симптомами є жовтяниця, загальна слабкість, біль в животі, нудота, блювання, зниження апетиту та потемніння сечі. Рідше зустрічаються уртикарний висип, артралгії, діарея [1,2,19]. На відміну від ГА, при ГЕ, з появою жовтяниці стан хворого не покращується. В період жовтяниці виявляють гепатомегалію, підвищення білірубіну, активність трансаміназ та печінкових проб у крові. Характерною ознакою є зниження сулемової проби. Загальна тривалість симптомів не перевищує 14-21 дні, зазвичай одужання наступає через місяць після початку захворювання. Важкість перебігу прямо корелює з віком пацієнта [18]. Раніше вважалося, що для ГЕ типовим є лише гострий перебіг. Проте результати останніх досліджень показали, що на тлі хронічних захворювань печінки та в осіб з вираженою імуносупресією, ГЕ може прогресувати у хронічну форму, часто з розвитком цирозу печінки [21-23].

HEV – інфекція не забезпечує пожиттєвий імунітет, тому за відповідних умов людина може захворіти на гепатит Е повторно. Хворіють на ГЕ переважно молоді люди віком від 15 до 40 років. Зазвичай прогноз у хворих на ГЕ сприятливий. Летальність становить менше 1%, виключенням є вагітні хворі жінки серед яких смертність реєструється у 15-20%.
Важкість перебігу ГЕ та загроза летального закінчення у вагітних жінок – одна з основних особливостей ГЕ, що відрізняє його від усіх інших вірусних гепатитів. Ця ознака отримала назву – «драматичний маркер» ГЕ (Фарбер Н.А. та ін, 1990, Krawczynski K., 1996). ГЕ у вагітних зазвичай перебігає за фульмінантним типом, зі швидким розвитком масивного некрозу печінки та виникненням гепатоцеребральної недостатності. Особливістю фульмінантного перебігу ГЕ вважається частий розвиток ДВЗ-синдрому. Виникають шлунково-кишкові, легеневі, носові кровотечі різної інтенсивності, реальною є загроза післяпологової маткової кровотечі. Для важкого перебігу HEV-інфекції у вагітних характерний посилений гемоліз, який супроводжується гемоглобінурією, що призводить до пошкодження ниркових канальців з розвитком прогресуючої гострої ниркової недостатності. При важкій формі ГЕ в тканині печінки закономірно виявляють HEV-RNA i HEVAg [24, 25].

У разі фульмінантного типу ГЕ у вагітних часто виникає самовільне переривання вагітності (викидень, передчасні пологи), і навіть при доношеній вагітності частина дітей помирає в анте- та інтранатальному періоді. Серед дітей, які народилися живими, більше половини вмирає протягом першого місяця життя [24,25].

Існує багато досліджень патогенезу ГЕ у вагітних. Jilani et al. виявили, що HEV- інфіковані вагітні з гострою печінковою недостатністю (FHF) мають нижчий рівень CD4 та вищий рівень CD8, значно вищі рівні естрогену, прогестерону та β-ЛХГ у порівнянні з контрольною групою здорових вагітних [26].

За даними Pal et al. у інфікованих вагітних жінок лімфоцитарна відповідь на фітогемаглютинін (РНА) є значно слабшою з переважанням Th2 фракції у порівнянні з невагітними жінками з гепатитом Е та контролем (здорові вагітні жінки) [27]. Беручи до уваги вплив Th2 на важкість перебігу ГЕ у вагітних, було виказано припущення, що зниження клітинно-залежної ланки імунітету може бути основною причиною смерті вагітних жінок з фульмінантним гепатитом, спричиненим HEV-інфекцією [28-30].

Прогнозуючи перебіг вагітності у жінок, інфікованих HEV, слід враховувати генотип та підтип збудника, оскільки їх роль є важливою [30].

Сьогодні найефективнішим методом специфічної діагностики ГЕ є виявлення антитіл до HEV за допомогою ІФА [1,2,8 ]; вірусної РНК та генотипування HEV з використанням ПЛР [31]. Матеріалами для дослідження є кров та фекалії [1,8,18,].

Стратегія лікування гепатиту Е не відрізняється від лікування інших вірусних гепатитів. У гострій стадії хворі на легкі форми ГЕ не потребують медикаментозного лікування. У випадку середньоважких та важких форм застосовують патогенетичну терапію. Дані попередніх досліджень показують, що альфа-інтерферон і рибавирин здатні пригнічувати реплікацію HEV [8].

В основу профілактики гепатиту Е покладені санітарно-гігієнічні та санітарно-протиепідемічні заходи. У ендемічних місцевостях такими заходами є: забезпечення населення доброякісною питною водою та постійний контроль за джерелами водопостачання, дотримання населенням правил гігієни та підвищення його санітарної культури. Особи з неендемічних місцевостей, які відвідують ендемічні щодо ГЕ країни, не повинні вживати воду сумнівної якості та напої з льодом, сирі молюски та ракоподібні, а також немиті сирі овочі та фрукти [19].

Щодо специфічної профілактики, то GlaxoSmith Kline Biologicals (GSKBio) розроблена рекомбінантна вакцина. Дослідження з безпеки та ефективності вакцини на ІІ фазі в Непалі (Катманду), у якому взяли участь 2000 непальських військових, показали, що вона добре переноситься і викликає 96% захисту після 3-кратної імунізації. Подальші дослідження для встановлення тривалості дії вакцини та дослідження її ефективності у жінок тривають [32]. Інша рекомбінантна вакцина була розроблена у Chinese National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in Infectious Diseases (NIDVD), Xiamen University, China. Завершено ІІ фазу випробовувань її ефективності та безпеки. Встановлена висока ефективність імунізації [33-35].

З моменту відкриття ГЕ та ідентифікації HEV минуло більше 20 років, проте на даний час перед дослідниками постала низка питань які стосуються практично усіх розділів дослідження даного захворювання. Залишаються недостатньо вивченими етапи реплікації вірусу. Ряд невирішених питань стосуються патогенезу, особливо у вагітних жінок інфікованих у третьому триместрі. Окремий інтерес становить проблема надійного захисту населення від ГЕ враховуючи схильність даного захворювання до вибухових епідемій. Отже, проблема ГЕ залишається надзвичайно актуальною не тільки для медичної науки але й для практичної охорони здоров’я.

Література

  1. М.И. Михайлов, І.В. Шахгильдян, Г.Г. Онищенко. Энтеральные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика,профлактика). –М. : ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007. -352с.
  2. Міхайлов М.І., Замятіна Н.А., Полєщук В.Ф. Вірусний гепатит Е: проблеми вивчення / Гепатологія, – 2008, N 1. C. 53-58.
  3. Khuroo MS. Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B type. Am J Med – 1980; 68: P. 818-824.
  4. Structure of the hepatitis E virus-like particle suggests mechanisms for virus assembly and receptor binding. PNAS USA July 21, – 2009. 236 p.
  5. Virus taxonomy : eighth report of the international committee on taxonomy viruses
  6. Schlauder GG, Mushahwar IK. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus. J Med Virol – 2001;65: P. 282-292.
  7. Tam AW, at all (1991) Hepatitis E virus (HEV): Molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology 185: P. 120–131
  8. Вірусні гепатити / Н.В.Харченко та ін. – К. Фенікс, – 2002. 456 c.
  9. Lu L, Li C, Hagedorn CH. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev Med Virol. – 2006;16: P. 5–36. PubMed DOI
  10. Okamoto H. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus Res. – 2007
  11. Emerson SU, Purcell RH. Hepatitis E virus. Rev Med Virol 2003; 13: P. 145-154.
  12. Hepatitis E Emerges as Significant Cause of Liver Inflammation Worldwide By Harvey S. Bartnof, MD.
  13. Hepatitis E (HEV) Alan Franciscus/ Hepatitis C Support Project – Version 1/September 2009
  14. Bradley DW. Enterically-transmitted non-A, non-B hepatitis. Br Med Bull – 1990; 46: P. 442-461.
  15. Pina S, Buti M, Cotrina M, Piella J, Girones R. HEV identified in serum from humans with acute hepatitis and in sewage of animal origin in Spain. J Hepatol – 2000;33: P. 826-833.
  16. Paul DA, Knigge MF, Ritter A, Gutierrez R, Pilot-Matias T, Chau KH, et al. Determination of hepatitis E virus seroprevalence by using recombinant fusion proteins and synthetic peptides. J Infect Dis – 1994;169: P. 801-806.
  17. http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_E
  18. Балаян М, Михайлов М. словарь «Вирусный гепатит Е».-2-е изд. Москва, Амипресс, 1999. 348 c.
  19. CDC health information for international travel 2010. Yellow book. Chapter 5. Hepatitis E.
  20. Hepatitis E / Viral Hepatitis. October – 2009 vol.18. P. 12
  21. Tamura A, Shimizu YK, Tanaka T, Kuroda K, Arakawa Y, Takahashi K, Mishiro S, Shimizu K, Moriyama M. Persistent infection of hepatitis E virus transmitted by blood transfusion in a patient with T-cell lym phoma. Hepatol Res – 2007; 37(2): P. 113-120.
  22. Haagsma EB, van den Berg AP, Porte RJ, Benne CA, Vennema H, Reimerink JH, Koopmans MP. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl – 2008;14(4): P. 547-553.
  23. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, Ouezzani L, Peron JM, Guitard J, Cointault O, Esposito L, Abravanel F, Danjoux M, Durand D, Vinel JP, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358 (8): P. 811-817.
  24. http://www.therapy.narod.ru/vir_gep_context.htm
  25. Lau, J.Y.N., K. Krawczynski, F.Negro, R.P.Gonzalez-Peralta. In situ detection of hepatitis C virus a critical appraisal. J.Hepatol. 4, – 1996.Suppl. 2: P. 43-51.
  26. Jilani N, Das BC, Husain SA, et al. Hepatitis E virus infection and fulminant hepatic failure during pregnancy. J Gastroenterol Hepatol – 2007; 22: P. 676-682.
  27. Pal R, Aggarwal R, Naik SR, Das V, Das S, Naik S. Immunological alterations in pregnant women with acute hepatitis E. J Gastroenterol Hepatol – 2005; 20: P. 1094-1101.
  28. Morell V. Zeroing in on how hormones affect the immune system. Science – 2008; 269: P. 773-775.
  29. Matthiesen L, Berg G, Ernerudh J, Hakansson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy. Am J Reprod Immunol – 2006; 35: P. 70-79.
  30. Udayakumar Navaneethan; Mayar Al Mohajer; Mohamed T. Shata Hepatitis E and Pregnancy: Understanding the Pathogenesis Liver International. – 2008; 28(9). P. 123-135.
  31. Dawson GJ, Chau KH, Cabol CM, Yarbough PO, Reyes GR, Mushahwar IK. Solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay for hepatitis E virus IgG and IgM antibodies utilizing recombinant antigens and synthetic peptides. J Virol Meth – 2002; 38: P. 175-186.
  32. Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP Jr, Thapa GB, et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med – 2007; 356 (9): P. 895-903.
  33. Zhang J, Liu CB, Li RC, Li YM, Zheng YJ, et al. Randomized-con trolled phase II clinical trial of a bacterially expressed recombinant hepatitis E vaccine. Vaccine – 2009; 27 (12): P. 1869-1874.
  34. Li RC, Ge SX, Li YP, Zheng YJ, Nong Y, Guo QS, Zhang J, Ng MH, Xia NS. Seroprevalence of hepatitis E virus infection, rural southern People’s Republic of China. Emerg Infect Dis – 2006; 12 (11): P. 1682-1688.
  35. Purcell RH, Emerson SU (2008) Hepatitis E: An emerging awareness of an old disease. J Hepatol 48: P. 494–503.

Резюме

Гепатит Е. Состояние проблемы.
Р.Ю.Грицко, О.Б.Ворожбит, Ю.Б.Бидюк

В статье рассматриваются современные взгляды на проблему вирусного гепатита Е.

Ключевые слова: гепатит Е, HEV.

Summary

Hepatitis E. Modern views on the problem
R.Yu. Gritsko, O.B. Vorozhbyt, Yu.B. Bidyuk

The article deals with modern views on the problem of viral hepatitis E.

Keywords: hepatitis E, HEV.

Ключові слова:  ,