Телегін Д.Є. Досягнення та перспективи сучасної гепатології.

Інфекційні хвороби – 2007. – № 3. – C. 15.

«A miracle sensation
My guide and inspiration
Now my dream is slowly coming true…
…Barcelona – such a beautiful horizon!»

Freddie Mercury «Barcelona»

“Відчуття дива,
Орієнтир та натхнення,
Сьогодні мрія поступово здійснюється…
Барселона – який прекрасний горизонт!”

11–15 квітня 2007 року у Барселоні, Іспанія, відбулась 42-а зустріч Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL). Заснована в німецькому Марбургу у 1966 році під патронатом її першого президента, професора Шейли Шерлок, сьогодні асоціація нараховує понад 1400 членів і визначає стратегію діагностики та лікування хвороб печінки у Європі та поза її межами. Рекомендації EASL окреслюють основні засади та пріоритетні напрямки роботи, як для міжнародних науково-дослідних центрів, так і для практичних лікарів первинної ланки. Кількість учасників провідного гепатологічного форуму щороку невпинно зростає: від 2200 у 2000 році до 5162 у 2006. Підвищений інтерес до успіхів європейської гепатології з боку країн інших континентів засвідчується збільшенням частки делегатів з Америки, Африки, Азії та Австралії від 27% 2004 році до 35% – у 2006. Поважно представленою цьогоріч була і українська делегація: у форумі взяли участь 24 фахівці від інфектології та гастроентерології з усіх регіонів нашої країни.

Щовесни ми очікуємо повідомлень EASL про результати апробації нових препаратів, схем терапії, методів діагностики. Не підвела таких сподівань і цьогорічна зустріч. 128 усних доповідей, що прозвучали на 4-х загальних та 13-и паралельних сесіях; 666 стендових презентацій по 20-ти найактуальніших тематиках; сателітарні симпозіуми та тематичні курси удосконалення, – дозволили знайти відповідь на будь-яке питання і водночас висвітлили нові проблеми, що потребують вирішення у майбутньому. Зорієнтуватись у пріоритетних напрямках цьогорічного форуму можна по нижченаведеній тематичній структурі конференції.

Таблиця1. Тематична структура 42-ї зустрічі EASL, Барселона-2007.

Тема		Кількість усних доповідей	Кількість стендових доповідей
Гепатит С	Вірусологія	6	16
	Імунологія	4	30
	Клініка	–	39
	Лікування	14	88
Гепатит В	Експериментальні	2	32
	Вірусологія	3	–
	Імунологія	5	–
	Клініка	–	16
	Лікування	11	40
Трансплантологія		10	58
Цироз печінки та його ускладнення		9	65
Пухлини печінки		8	27
Молекулярна та клітинна біологія	Регулювання клітинного циклу/апоптоз	17	21
	Патофізіологія біліарного тракту	–	18
	Фіброз	8	31
	Регенерація печінки та експериментальна онкологія	–	33
	Генна передача та генна терапія	–	13
Автоімунні та хронічні холестатичні хвороби печінки		–	19
Алкогольні та медикаментозні хвороби печінки		–	90
Дитяча гепатологія		–	11
Інше		31	19

Як бачимо, найбільшу увагу було приділено питанням лікування гепатитів С та В, алкогольним хворобам печінки, цирозу печінки та його ускладненням. Зазирнути у медицину майбутнього можна було на засіданнях, присвячених вивченню міжклітинної взаємодії та регулювання клітинного циклу, дослідженню механізмів фіброгенезу та регенерації у печінці.

Серед найрізноманітніших аспектів вірусних гепатитів та інших хвороб печінки особливу увагу на цьогорічній конференції було приділено шляхам оптимізації стандартної терапії хронічного гепатиту С (ХГС), неінвазивним методам оцінки фіброзу печінки та HIV/HCV коінфекції. Понад 40 презентацій, представлених на конгресі, торкалися нових противірусних препаратів, що знаходяться на завершальних стадіях клінічних досліджень. Показово, що більшість з цих препаратів, навіть на доклінічному етапі, досліджувались як компоненти комбінованої терапії з метою виключення можливої шкідливої взаємодії чи сумарної токсичності. Адже вже зараз зрозуміло, що уникнути резистентності до цих засобів можна лише комбінуючи препарати з різним механізмом дії.

Найбільш очікувані та інтригуючі дані прозвучали у доповіді R. Ralston, який представив результати дослідження препарату з групи інгібіторів протеїнази – SCH 503034. Цей препарат, що був анонсований ще на попередніх гепатологічних форумах і отримав назву боцепревір, апробували in vitro у комбінації з нуклеозидним інгібітором полімерази NM 107, активним попередником валопіцитабіну. У моделі реплікону HCV 1b генотипу комбінація двох препаратів призводила до значно потужнішої інгібції реплікації HCV порівняно з ефектом кожного з окремо узятих препаратів. Ця комбінація також знижувала частоту резистентності до цих засобів, що є поширеним обмеженням для препаратів прямої противірусної дії [1]. Інші автори, проф. R.A. Preston з колегами, розпочавши клінічні дослідження, повідомили, що при дослідженні фармакокінетики боцепревір (у дозі 400 мг) виявився безпечним у хворих із м’яким, середнім і тяжким ураженням печінки [2].

Результати клінічної апробації ще одного препарату з групи інгібіторів протеїнази, телапревіру (VX-950), були представлені J.G. McHutchison. ІІb фаза дослідження PROVE 1 включала 250 хворих на ХГС 1-го генотипу, яким рандомізовано призначався телапревір у дозі 750 мг кожні 8 годин або плацебо у комбінації з альфа2а-інтерфероном і 1000-1200 мг/добу рибавірину протягом 12 тижнів. У трьох групах, що отримували телапревір, 79% хворих досягли швидкої вірусологічної відповіді (RVR) на 4-му тижні лікування порівняно з 11% тих, хто отримували плацебо. На 12-му тижні лікування 70% хворих, яким призначали телапревір, залишались HCV-RNA-негативними; 11% хворих цієї групи припинили лікування через побічні ефекти порівняно з 3% тих, що брали плацебо. В подальшому 6 з 9 хворих (67%), що отримали і закінчили лікування на 12-му тижні, залишались з підпороговими рівнями HCV-RNA і на 20-му тижні спостереження. І, хоча стійку вірусологічну відповідь (SVR) прийнято оцінювати на 24-му тижні після лікування, отримані попередні результати є багатообіцяючими і свідчать, що використання телапревіру у комбінованій терапії може дозволити скоротити тривалість терапії для деяких хворих з 1-м генотипом ХГС [3]. Розробники цього препарату Vertex Tibotec планують розпочати ІІІ фазу клінічних досліджень у четвертому кварталі 2007 року.

Корпорацією Idenix розробляється оральний інгібітор NS5B полімерази вірусу гепатиту С – валопіцитабін (NM283). N. Afdhal доповів про результати IIb фази дослідження, яке включало 178 нон-респондентів на попереднє лікування з 1-м генотипом. Хворим було призначено валопіцитабін у дозах від 400 до 800 мг/добу у комбінації з альфа2а-інтерфероном або без нього; однак, згодом усім пацієнтам дозу було знижено до 400 мг через гастроінтестинальні побічні ефекти. Контрольна група отримувала стандартну терапію з альфа2а-інтерфероном плюс 1000-1200 мг/добу рибавірину. Лікування тривало 9 місяців після досягнення авіремії, максимум – до 72 тижнів; монотерапія валопіцитабіном була швидко припинена через низьку ефективність. На 48-му тижні від HCV RNA звільнились як ті хворі, що отримували комбінацію валопіцитабін/пегасис/рибавірин, так і ті, хто лікувався за стандартною схемою практично в однакових пропорціях (15%-20% проти 24%), демонструючи складність досягнення повної супресії HCV у первинних нон-респондентів [4]. В іншому дослідженні ІІb стадії, виконаному E. Lawitz з колегами, де валопіцитабін був використаний у попередньо не лікованих хворих, він показав свою ефективність. Це дослідження включало 173 хворих, що отримували валопіцитабін у дозах від 200 до 800 мг/добу в різноманітних комбінаціях з пегасисом (без рибавірину). Початковий результат зникнення HCV-RNA залежав від дози валопіцитабіну, яка не могла бути більшою, ніж 400 мг через побічні ефекти. На 24-му тижні 50%-70% хворих досягли авіремії, і більшість з них мали позитивну вірусологічну відповідь на кінець лікування (ETR) – 48-й тиждень [5]. Ці дані свідчать, що для деяких первинно лікованих хворих валопіцитабін може бути використаний у комбінації з пегильованим інтерфероном замість рибавірину, однак це припущення повинно бути підтвердженим ще і стійкою вірусологічною відповіддю (SVR).

HCV-796 – це ненуклеозидний інгібітор полімерази NS5B вірусу HCV, що в режимі монотерапії продемонстрував високу противірусну активність проти усіх генотипів HCV. S.A. Villano з колегами представили дані дослідження 65 нелікованих хворих (близько 65% з 1-м генотипом), які рандомізовано отримували оральні форми HCV-796 (у дозах 100, 250, 500 або 1000 мг) що 12 годин або плацебо у комбінації з пегильованим інтерфероном alfa-2b (ПегІнтрон); ніхто з них не отримував рибавірин. При усіх дозових режимах HCV-796 плюс ПегІнтрон спостерігалось більш значне зниження вірусного навантаження, ніж при монотерапії ПегІнтроном (3.3-3.5 log проти 1.6 log). При цьому не доводилось знижувати дозу HCV-796 через побічні ефекти [6].

Активним метаболітом целгосивіру (MX-3253) є кастаноспермін – потужний інгібітор альфа-глюкозидази, ферменту, необхідного для зборки HCV та його виходу з клітини. K. Kaita з колегами повідомили про другу фазу подвійного сліпого дослідження целгосивіру серед 57 хворих з 1-м генотипом, серед яких було 36 первинних нон-респондентів та 21 неповний респондент. Трьом групам хворих рандомізовано призначали целгосивір у дозі 400 мг 1 раз на день у комбінації з пегінтроном і рибавірином, без рибавірину та стандартну пегінтрон/рибавірин терапію. Згідно отриманих результатів, у 42% хворих, що отримували целгосивір/пегінтрон/рибавірин досягнуто ранню вірусологічну відповідь (EVR – зниження вірусного навантаження щонайменше на 2 log на 12-му тижні лікування), проти 10-ти відсотків хворих, що отримували стандартну (пегінтрон/рибавірин) терапію. Лікування добре переносилось, найбільш поширеними побічними ефектами целгосивіру були помірні гастроінтестинальні симптоми [7].

У трьох окремих доповідях, представлених S. Zeuzem, A.U. Neumann та V.G. Bain повідомлялось про успішне завершення другої стадії клінічних досліджень нової фармакологічної форми пролонгованого інтерферону [8,9,10]. Це – альфа2β-інтерферон, генетично поєднаний з білком людського альбуміну, що суттєво змінює його фармакодинаміку, подовжуючи термін противірусної активності у 2-4 рази, водночас зменшуючи побічні ефекти. З отриманих авторами результатів випливає, що застосування альбуферону 1 раз на 2 тижні у комбінації з рибавірином є не менш ефективним щодо ранньої (EVR) та стійкої (SVR) вірусологічної відповіді порівняно з щотижневим призначенням пегильованих форм інтерферону. Подальші дослідження препарату мають на меті встановити його ефективність при схемі введення 1 раз на 4 тижні. Обнадійливі попередні результати отримано також при апробації омега-інтерферону, який має 60% гомології з альфа- і 30% з бета-інтерфероном. Однак малі терміни дослідження ще не дозволяють оцінити частоту стійкої вірусологічної відповіді [11].

На більш ранніх етапах випробувань знаходяться противірусні препарати, що належать до зовсім нових класів сполук. DEBIO-025 – оральний інгібітор циклофіліну, в режимі монотерапії був апробований на HCV-HIV коінфікованих хворих з досягненням швидкого (14-й день лікування) і потужного (на 3,6 десятичних логарифми) зниження віремії [12]. ACH-806, що належить до класу малих молекул-блокаторів NS3-протеази і формування функціональних комплексів реплікації, знижував віремію на 2,38 логарифми вже на п’ятому дні лікування [13]. Узагальнити представлені на конгресі дані щодо нових противірусних засобів можна в наступній таблиці.

Таблиця 2. Противірусні засоби прямої дії для лікування ХГС, що знаходяться на різних стадіях випробувань.

Препарат	Механізм дії	Стадія
Боцепревір (SCH 503034, Schering-Plough)	Інгібітори протеази	Фаза II
Телапревір (VX-950, Vertex/J&J)		Фаза II
ITMN-191 (Intermune/Roche)		Фаза I
MK-0608 (Merck)	Нуклеозидні інгібітори полімерази	Доклінічна
PSI-6130 (Pharmasset/Roche)		Фаза I
R1626 (Roche)		Фаза II
Валопіцитабін (NM107, NM283, Idenix/Novartis)		Фаза II
A-837093 (Abbott)	Ненуклеозидні інгібітори полімерази	Доклінічна
HCV-796 (ViroPharma/Wyeth)		Фаза II
Celgosivir (MX-3253, Migenix Inc./Schering-Plough)	Інгібітор a -глюкозидази	Доклінічна
DEBIO-025	Інгібітори циклофіліну	Фаза I
ACH-806	Малі молекули – блокатори NS3 протеази	Фаза Ib/II
Albinterferon Alfa-2b	Нові інтерферони	Фаза II
IFN Omega		Фаза II
Taribavirin	Попередник рибавірину	Фаза II

Окрім повідомлень про нові противірусні засоби, неабияку цікавість та жваве обговорення викликали доповіді, що стосувались оптимізації існуючих стандартних схем терапії ХГС. Протягом року, що минув з часу останньої конференції EASL, світовий гепатологічний досвід збагатився розумінням діагностичної цінності нового прогностичного критерію ефективності противірусної терапії (ПВТ) – швидкої вірусологічної відповіді (Rapid Virological Response, RVR). Перші публікації на цю тему з’являлись ще у 2004-2005 роках. Та лише на Барселонському форумі несміливі припущення змогли прозвучати як достовірні і статистично обґрунтовані результати, що претендують на внесення у стандарти протоколів Європейського консенсусу. Помічено, що близько 30% пацієнтів, які розпочали ПВТ, демонструють RVR (припинення віремії на 4-му тижні лікування). Найчастіше це хворі із початково низьким вірусним навантаженням (LVL), менше 600тис. МО/мл. В численних роботах, виконаних на великій кількості хворих доведено: у таких «супер-респондерів» ефективність 24-тижневого курсу ПВТ при 1-му генотипі та 14-тижневого курсу – при 2, 3-му генотипах статистично не відрізняється від ефективності стандартних 48-ми та 24-тижневих курсів. Відтак автори роблять висновок, що тривалість лікування у разі отримання RVR може бути скорочена удвічі. Зокрема, E. Zehnter з колегами, що представляють провідні гепатологічні центри Німеччини, показали, що близько 90% хворих з 2/3 генотипом і 70% з 1/4 генотипом, в яких відбулась RVR, досягають SVR. На думку авторів, стандартні 24-х або 48-тижневі курси ПВТ є надто тривалими для більшості хворих з RVR. Однак, скорочення терапії може відбуватись лише за умови використання високочутливих методів індикації віремії та із урахуванням інших прогностичних ознак (стать, вік, тривалість хвороби, ступінь фіброзу, обмін заліза та ін.) [14]. Аналогічної позиції дотримуються дослідники із Скандинавії на чолі з проф. кафедри інфекційних хвороб університету м. Осло (Норвегія) O. Dalgard, повідомляючи, що в рамках дослідження «NORTH-C» серед 428 хворих з 2/3 генотипом ХГС, які показали RVR при лікуванні Пегінтроном з Ребетолом, різниця в ефективності 14-ти та 24-тижневих курсів ПВТ щодо досягнення SVR є статистично недостовірною і складає відповідно 91% проти 95% [15]. Ці факти дозволяють оптимізувати схеми ПВТ хворих із сприятливим вірусологічним прогнозом через скорочення термінів лікування, уникнення більшості побічних ефектів ПВТ та зайвих матеріальних витрат при збереженні аналогічної ефективності. Деякі автори, погоджуючись із скороченими курсами ПВТ, наполягають не на 14-ти, а на 16-тижневій схемі для супер-респондерів з 2/3 генотипом.

З іншого ракурсу на шляхи оптимізації ПВТ ХГС подивились дослідники, які спостерігали за хворими із запізнілою або неповною вірусологічною відповіддю. Так, велика міжнародна дослідницька група (США, Канада, Франція, Німеччина, Іспанія) під керівництвом проф. B. Willems повідомляє про суттєве зростання ефективності ПВТ хворих з 1-м та 2/3 генотипами ХГС (77% та 76% відповідно) за умови подовження лікування тих хворих, рання вірусологічна відповідь (EVR) в яких виявилась неповною, тобто у термін 12 тижнів віремія не припинилась, а лише знизилась на 2 і більше логарифми. Згідно наведених авторами даних 48-тижнева терапія Пегасисом та Копегусом (який слід використовувати у вищих дозах – 1000-1200 мг/добу) хворих з 2/3 генотипом, що не досягли RVR, є ефективнішою, ніж стандартна, 24-тижнева (76% проти 67%) [16].

Таким чином, узагальнюючи вищенаведені дані, можна виділити наступні нові рекомендації EASL по оптимізації ПВТ:

– Для хворих з 2/3 генотипом HCV та швидкою вірусологічною відповіддю (RVR) – лікування протягом 12-16 тижнів
– Для хворих з 1 генотипом HCV, низьким вірусним навантаженням (LVL) та RVR – лікування протягом 24 тижнів
– Для хворих з 4 генотипом HCV та RVR – лікування протягом 24 тижнів
– Для хворих з 4 генотипом HCV – лікування протягом 36-48 тижнів
– Для хворих з 1 генотипом HCV – лікування протягом 48 тижнів
– Для хворих з 1 генотипом HCV та повільною вірусологічною відповіддю – лікування протягом 72 тижнів
– Для нон-респондентів – припинення терапії на 12 тижні лікування

Прогнозувати ймовірність SVR можна не лише за вірусологічними показниками. Французькі дослідники під керівництвом проф. M. Maynard встановили прогностичну цінність визначення плазменної концентрації рибавірину на 4-му тижні ПВТ. При значеннях 2 мг/л і більше SVR сягає 86%, тоді як при концентрації менше 2 мг/л SVR не перевищує 27% [17]. А німецьким вченим вдалось виявити прямий зв’язок SVR з рівнем гломерулярної фільтрації. Щоправда автори визнають, що зниження гломерулярної фільтрації часто супроводжувалось анемією, яка вимагала зниження дози рибавірину, а це, в свою чергу, безумовно, могло впливати на ефективність терапії [18].

Оприлюднені професором M.G. Swain (Канада) результати багаторічного мультицентрового вивчення критеріїв видужання від ХГС остаточно розвіяли сумніви щодо можливості повної ерадикації вірусу HCV засобами сучасної ПВТ і щодо реальної тривалості SVR. 5-річне спостережкення близько 1000 хворих із SVR дозволило констатувати відсутність віремії у 99% пацієнтів [19]. Цей факт беззаперечно свідчить, що SVR може розлядатись як повне видужання, а не лише як тимчасове зниження реплікативної активності HCV.

Як видно з таблиці 1, не менш актуальною, ніж проблема ХГС, на 42-й зустрічі EASL була і проблема ХГВ, – 51 представлена робота в той чи інший спосіб торкались нових засобів етіотропної терапії HBV-інфекції. Узагальнюючи усі представлені матеріали з цього питання, можна сформулювати наступну концепцію сучасних стандартів та перспективних напрямків терапії ХГВ. Покази до ПВТ ХГВ залишаються незмінними: реплікативні форми HBV-інфекції з високим вірусним навантаженням, вираженим цитолітичним синдромом (АлАт>2N) та гістологічними ознаками некротично-запальних та фібротичних змін. Метою ПВТ є зменшення стадії фіброзу та запалення, запобігання розвитку ЦП та ГЦК завдяки противірусній та антифібротичній дії специфічної терапії. Препаратами вибору для ПВТ ХГВ є рекомбінантні інтерферони, особливо їх пегильовані форми, а також засоби прямої противірусної дії – нуклеозидні інгібітори полімерази (адефовір, ентекавір). Оптимальною вважається комбінована терапія. Використання ламівудину, єдиного аналогу нуклеозидів, що сьогодні зареєстрований в Україні для лікування ХГВ, є обмеженим через сформовану резистентність до нього вірусу HBV (до 70% на 4-й рік терапії). Найближчі сподівання на підвищення ефективності ПВТ ХГВ пов’язані з відносно новим препаратом – ентекавір. У березні 2005 він був схвалений управлінням по контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration – FDA) для лікування ХГВ. Можна сподіватись, що невдовзі ентекавір з’явиться і в Україні: 12 квітня біжучого року до фармкомітету України подано заявку про його реєстрацію під торговою назвою Бараклюд (Брістол-Майєрс Сквібб Компані, США). Ентекавір у добовій дозі 0,5 мг використовується для лікування як HBeAg-позитивних так і HBeAg-негативних форм хронічного гепатиту В. Клінічні дослідження продемонстрували більш швидку вірусологічну, гістологічну та біохімічну відповідь порівняно з ламівудином і, що не менш важливо, не виявили жодного випадку розвитку резистентності до препарату протягом 48 та 96 тижнів лікування. Вважається, що завдяки високій внутрішньоклітинній концентрації ентекавіру відбувається швидке та стійке пригнічення вірусної реплікації, що унеможливлює розвиток резистентності [20,21].

Значно більше робіт торкалось іншого засобу ПВТ ХГВ – адефовіру (всього – 29 доповідей). Адже препарат з’явився раніше, і досвід його використання багатший. Попри непоганий профіль безпеки та високу противірусну активність, дослідники визнають його меншу ефективність порівняно з ентекавіром. Монотерапія адефовіром, як правило, не використовувалась, – найбільш поширеними комбінаціями є адефовір-ламівудин, адефовір–α2βІнтерферон. Резистентність до адефовіру спостерігалась значно менше, ніж до ламівудину, однак, достовірно частіше, ніж до ентекавіру. Поширеність адефовіррезистентних мутацій збільшувалась пропорційно термінам лікування (0; 3; 11; 18 и 29% за 1; 2; 3; 4 и 5 років відповідно), найчастіше розвивалась N236T мутація. З побічних ефектів описано порушення функції нирок, розвиток креатинінемії [22,23,24].

На різних стадіях клінічних випробовувань знаходяться інші препарати для лікування ХГВ: телбівудин, тенофовір, емтрицитабін, клевудин, прадефовір та валторцитабин. Вже сьогодні, по завершенні другого року третьої фази дослідження GLOBE, можна говорити про високу ефективність та перспективність Телбівудину [25].

Однак, успішність лікування хронічних гепатитів визначається не лише ефективністю противірусного засобу. Практичний досвід свідчить, що і найкращі препарати можуть бути дискредитовані через порушення протоколу їх призначення, найчастіше, внаслідок діагностичних помилок. Напевно, саме тому цьогорічні тематичні курси Європейської гепатологічної асоціації були присвячені сучасним засадам діагностики гепатитів, а їх назва «З мікроскопом біля ліжка хворого» відображала важливість саме морфологічних методів діагностики. Лідери провідних європейських клінік та університетів, що є визнаними авторитетами у світовій гепатології, поділились своїми поглядами на патоморфологічні особливості гепатитів різної етіології, презентували досвід використання новітніх неінвазивних методів діагностики фіброзу та гістологічної активності при хронічних гепатитах.

Професор P. Bedossa, завідувач патологоанатомічним відділенням клініки Божон (Франція), у своєму виступі сформулював три нагальних питання практичної гепатології: як, для чого і в який спосіб визначати стадію ХГС? У своїх розмірковуваннях автор доходить висновку, що визначення стадії хвороби та ступеня фіброзу є обов’язковим для усіх хворих на ХГС: для тих, хто починає лікування, хто пролікувався і видужав або не досягнув стійкої вірусологічної відповіді, а також для пацієнтів, які підлягають лише спостереженню з відтермінуванням ПВТ. Водночас автор відмічає неспроможність сучасної гепатології дати однозначну відповідь на питання, в який спосіб слід визначати стадію хвороби та ступінь фіброзу: шляхом пункційної біопсії чи неінвазивними методами? Узагальнивши усі «за» і «проти», він зазначив, що питання полягає не в тому, чи зможуть неінвазивні методи замінити біопсію, а в тому, чи залежить спосіб лікування від ступеня ураження печінки і якщо так, то з якою точністю слід визначати цей ступінь ураження? Пошук відповіді на це питання і формулювання рекомендацій консенсусу є першочерговим завданням EASL [25].

Більш категоричною щодо необхідності пункційної біопсії була доповідь професора Падуанського університету M. Guido. Вона наголосила, що предметом дослідження під час пункційної біопсії є не лише ступінь фіброзу та некротично-запальних змін. Вагомий вплив на перебіг ХГС та прогноз ПВТ мають такі патологічні ознаки як стеатоз та перевантаження залізом. Автор ґрунтовно проаналізувала зв’язок порушень в накопиченні заліза із різними ланками патогенезу ХГС (від некротично-запальних змін та фіброгенезу до ГЦК), розглянула можливі механізми впливу стеатозу на резистентність до ПВТ. Особливу увагу привернули представлені у доповіді нові морфологічні предиктори прогресування HCV-індукованого цирозу печінки. Це, так звана, дуктулярна реакція – збільшення популяції епітеліальних клітин у жовчних канальцях та протоках на проміжку від гепатоцитів до власне біліарного дерева, а також активація зірчастих ретикулоендотеліоцитів у перипортальній зоні, що виявляється у звичайному препараті після нанесення імунної мітки альфа-гладком’язевого актину. Такі знахідки є достовірними ознаками несприятливого розвитку фіброзу та формування цирозу печінки і, відповідно, можуть розглядатись як вагомий аргумент щодо показів для ПВТ [27].

Тема діагностики синдрому перевантаження залізом у хворих на ХГС, в тому числі при спадковому гемохроматозі, прозвучала ще у трьох доповідях. C. Camaschella з міланського університету презентувала можливості генетичної діагностики гемохроматозу шляхом виявлення мутацій C282Y, H63D та S65C у гені гемохроматозу хворих на ХГС [28].

Професор кафедри клінічної патології медичного університету з Ньюкастлу A.D. Burt, Великобританія, навів сучасну класифікацію, основні схеми патогенезу та способи діагностики синдрому перевантаження залізом. Особливості відкладення депозитів заліза при різних варіантах порушення обміну заліза представлені у таблиці 3.

Таблиця 3. Типи гістологічного розподілу заліза при основних механізмах перевантаження.

Клінічні варіанти порушення обміну заліза		Варіанти розподілу депозитів заліза у печінковій тканині
		Паренхіматозний	Не паренхіматозний	Змішаний
Спадкові
Генетичний гемохроматоз
1 тип		+	–	+/-
2 тип		+	–	–
3 тип		+	–	–
4 тип		+ (деякі форми)	+	+/-
Неонатальний гемохроматоз		+	–	+/-
Африканський (американський) тип залізного перевантаження		+/- (рідко)	+	+/-
Спадкова гіперферитинемія		+	–	–
Атрансферинемія		+	–	–
Ацерулоплазмінемія		+	–	+/-
НАБУТІ
Надмірне поступлення заліза	Оральні форми	+/-	+/-	+
	Парентеральні форми	–	+	+/-
Дисеритропоетичні захворювання		+/-	+/-	+
Хронічні хвороби печінки		+	+/-	+/-

Крім зв’язку з фіброгенезом та впливу на ефективність ПВТ, характер відкладення заліза може бути важливим гістологічним предиктором розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Помічено, що, так звані, вільні від заліза фокуси у гістологічному препараті печінки характеризуються високою проліферативною активністю та часто пов’язані з дисплазією гепатоцитів. На думку авторів, виявлення таких фокусів вимагає поглибленого серологічного та інструментального обстеження пацієнта в напрямку ранньої діагностики ГЦК [29].

Професор Y.M. Deugnier з національного інституту здоров’я та медичних досліджень, Франція, окреслив загальні засади ведення хворих із синдромом перевантаженням залізом: від рутинних клінічних та біохімічних досліджень до генетичного аналізу, пункційної біопсії та магнітнорезонансної томографії. На його думку в осіб, що є гомозиготами по мутації C282Y (найвищий ризик гемохроматозу), а також мають підвищений вміст феритину, діагноз гемохроматозу є вже достатньо обґрунтованим і не потребує морфологічного підтвердження. Аналогічно автор вважає необґрунтованим проведення біопсії гомозиготам по мутації C282Y, з відсутністю гепатомегалії, вмістом феритину у плазмі менше 1000 ng/ml та при нормальних значення АсТ, оскільки поєднання таких ознак ніколи не супроводжується фіброзом вище м’якого ступеня. І навіть у випадках, коли зміни з боку вищеназваних констант дозволяють припускати середній або високий ступінь фіброзу, автор віддає перевагу неінвазивним методам оцінки фіброзу як альтернативі пункційної біопсії [30].

Оптимізм професора Y.M. Deugnier щодо неінвазивних методів оцінки фіброзу поділяють також проф. W.M.C. Rosenberg з університету Соутхемптона (Великобританія) та проф. відділення гепатології університету м. Бордо L. Castera. Їх доповіді присвячені можливостям оцінки стадії фіброзу методом еластометрії – «Фіброскан» та з використанням біохімічних маркерів – «Фібротест». Основна думка цих доповідей може бути представлена у вигляді 8-ми основних тез [31,32]:

1. 1. Визначення стадії фіброзу за біохімічними маркерами можливо лише при комплексній оцінці низки маркерів, а не окремих показників;
2. Біохімічні маркери мають переваги над біопсією печінки:
   a. можливість оцінки динаміку фіброгенезу, на відміну від статичних результатів пункційної біопсії;
   b. вищий ступінь точності та відтворюваності, менша залежність від суб’єктивних чинників та професіоналізму патологоанатомів;
3. Вивчення валідності біохімічних маркерів для оцінки стадії фіброзу та прогнозу перебігу хронічних гепатитів показало аналогічні або кращі результати порівняно з біопсією;
4. Біохімічні маркери можуть бути використані для оцінки стадії фіброзу та активності хронічних гепатитів, але ніколи не зможуть замінити біопсію у діапазоні і комплексності гістологічного дослідження;
5. Діагностична достовірність еластографії (фіброскан) є еквівалентною методу оцінки фіброзу за біохімічними маркерами (фібротест);
6. Комбінування цих двох методів (фіброскан та фібротест) дозволяє уникнути пункційної біопсії у більшості хворих на ХГС;
7. Еластографія на сьогоднішній день є найкращим способом ранньої діагностики цирозу печінки і має прогностичну цінність щодо прогресування цирозу;
8. Завдяки прекрасній переностимості еластометрія може використовуватись для моніторингу фіброзу та потребує визначення показів для використання у клінічній практиці;

Таким чином, новий погляд на сьогодення і майбутнє гепатології, представлений на 42-й зустрічі EASL в Барселоні, безперечно, відкриває і орієнтири для практичної роботи, і натхнення для вдосконалення існуючих стандартів лікування. В міру накопичення досвіду використання противірусних засобів ця терапія стає максимально індивідуалізованою і наближеною до конкретного пацієнта, що дозволяє підвищувати її ефективність, уникаючи небажаних побічних ефектів та знижуючи вартість лікування. Поступ гепатології та суміжних наук озброює нас значно безпечнішими і достовірнішими способами обстеження хворих. Усе це разом породжує надію та те, що мрія людства про перемогу над гепатитами поступово здійснюється.

Список літератури

1. R. Ralston, V. Bichko, R. Chase et al. Combination of two hepatitis C virus inhibitors, SCH 503034 and NM107, provides enhanced anti-replicon activity and suppresses emergence of resistant replicons // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S298
2. R.A.Preston, A.B. Alonso, W. Feely et al. SCH 503034, an oral HCV protease inhibitor, is well-tolerated in patients with varying degrees of hepatic impairment // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S207
3. J.G. McHutchison, G.T. Everson, S. Gordon et al. Results of an interim analysis of a phase 2 study of telaprevir (VX-950) with peginterferon alfa-2a and ribavirin in previously untreated subjects with hepatitis C // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S296
4. N. Afdhal, C. O’Brien, E. Godofsky et al. Valopicitabine (NM283), alone or with peg-interferon, compared to peg interferon/ribavirin (PEGIFN/RBV) retreatment in patients with HCV-1 infection and prior non-response to PEGIFN/RBV: one-year results // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S5
5. E. Lawitz, T. Nguyen, Z. Younes et al. Clearance of HCV RNA with valopicitabine (NM283) plus peg-interferon in treatment-naive patients with HCV-1 infection: results at 24 and 48 weeks // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S8
6. S.A. Villano, D. Raible, D. Harper et al. Antiviral activity of the non-nucleoside polymerase inhibitor, HCV-796, in combination with pegylated interferon alfa-2b in treatment-naive patients with chronic HCV // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S24
7. K. Kaita, E. Yoshida, D. Kunimoto et al. PhII proof of concept study of celgosivir in combination with peginterferon alpha-2b and ribavirin in chronic hepatitis C genotype-1 non-responder patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S56
8. S. Zeuzem, Y. Benhamou, V. Bain et al. Antiviral response at week 12 following completion of treatment with Albinterferon alpha2b plus Ribavirin in genotype 1, IFN-naive, Chronic Hepatitis C patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S293
9. A.U. Neumann, L. Rozenberg, S. Zeuzem et al. Albumin interferon alfa-2b dosed at q2w or q4w intervals demonstrates comparable week 12 efficacy response in IFN naive, genotype-1 rapid viral responders // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S236
10. V.G. Bain, P. Marotta, K. Kaita et al. Comparable antiviral response rates with Albumin interferon alfa-2b dosed at q2w or q4w intervals in naive subjects with genotype 2 or 3 Chronic Hepatitis C // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S7
11. V. Novozhenov, N. Zakharova, E. Vinogradova et al. Phase 2 study of Omega interferon alone or in combination with ribavirin in subjects with Chronic Hepatitis C genotype-1 infection // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S7
12. P. Gallay, R. Flisiak, A. Horban et al. The reduction of both cyclophilin B and HCV-RNA by the cyclophilin inhibitor DEBIO-025 confirms the importance of cyclophilin B for HCV replication in man // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S296
13. M. Huang, Y. Sun, W. Yang et al. ACH-806: a potent inhibitor of HCV replication with a novel mechanism of action // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S221
14. E. Zehnter, S. Mauss, K. Boeker et al. Potential relevance of Rapid Viral Response for svr and optimisation of the treatment of Hepatitis C (chc) with peginterferon alpha-2a (peg) and ribavirin (rbv) // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S248
15. O. Dalgard, K. Bjoro, H. Ring-Larsen , H. Verbaan Peginterferon alpha-2b and Ribavirin for 14 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3 and Rapid Virological Response. The NORTH-C trial // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S57
16. B. Willems, S.J. Hadziyannis, T.R. Morgan et al. Should treatment with Peginterferon plus Ribavirin be intensified in patients with HCV genotype 2/3 without a rapid virological response? // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S6
17. M. Maynard, M.C. Gagnieu, P. Pradat et al. Prediction of Sustained Virological Response by Ribavirin plasma concentration at week 4 during pegylated-interferon/ribavirin combination therapy in HCV patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S234
18. E. Zehnter, S. Mauss, K. Boeker et al. The role of glomerular filtration rate (gfr) for treatment with Peginterferon alfa 2a (peg) and Ribavirin (rbv) in patients with Chronic Hepatitis C (CHC) // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S248
19. M.G. Swain, M-Y. Lai, M.L. Shiffman et al. Durable Sustained Virological Response after treatment with peginterferon alpha-2a (Pegasys®) alone or in combination with ribavirin (Copegus®): 5-year follow-up and the criteria of a cure // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S3
20. N. Leung, C.Y. Peng, J. Sollano et al. Entecavir (ETV) results in higher HBV-DNA reduction vs Adefovir (ADV) in chronically infected HBeAg(+) antiviral-naive adults: 48 wk results (E.A.R.L.Y. study) // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S23
21. H. Senturk, Y. Lurie, A. Gadano et al. ETV re-treatment of nucleoside-naive HBeAg(-) patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S197
22. P. Lampertico, M. Vigano, E. Manenti et al. 3 years of Adefovir and Lamivudine combination therapy minimizes the risk of genotypic resistance to ADV in LAM resistant patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S27
23. P. Marcellin, J.F. Cadranel, T. Fontanges et al. Which patients with Chronic Hepatitis B are treated and how: a cross-sectional study in France on 1790 patients // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S193
24. H. Wedemeyer, C. Yurdaydin, G. Dalekos et al. 72 week data of the HIDIT-1 trial: a multicenter randomised study comparing Peginterferon alpha-2a plus Adefovir vs. Peginterferon alpha-2a plus placebo vs. Adefovir in chronic Delta hepatitis // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S4
25. E. Gane, C-L. Lai, A. Min et al. Adefovir salvage therapy for virologic breakthrough in Telbivudine-treated patients from the GLOBE study // Journal of Hepatology, Suppl. No 1, Vol. 46 – 2007. – P. S187
26. P. Bedossa Scoring in Hepatitis C. How and why? // 42th EASL postgraduate course. – P. 57
27. M. Guido The case for liver biopsy: it is not only about staging! // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 80
28. C. Camaschella Genetic testing in hemochromatosis // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 38
29. A.D. Burt Iron overload in liver biopsy // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 29
30. Y.M. Deugnier Management of HFE Haemochromatosis: role of liver biopsy // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 43
31. W.M.C. Rosenberg No staging is needed: we have serum markers // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 70
32. L. Castera No staging is needed: we have Fibroscan // 42th EASL postgraduate course. – 2007. – P. 6